【濟南純水設備 http://www.spocapp.com】皙全純水設備為你概述水系統的基本設計標準，其宗旨是與后面的章節一并提供更好了解制藥用水，即如何使用和怎樣才能供給。本章的主要目的是向用戶提供到此下列方法：

a） 評價產品生產水的質量方案

b） 評價提供水使用的系統基本配置

關于系統單元操作設計，維修和費用因素等詳細資料在后面的章節中闡述。

本章還概述制藥用水裝置的系統計劃。該計劃第一步是按照產品要求、加工工序和最終使用選擇水質量。其中包括判定樹概念，這有助于選擇生產、清潔和輔助工作的制藥和非制藥用水。該計劃還提供方法，通過使用點和系統分析，指導用戶建立水系統分配策略。最后，為系統選擇基本配置提供評價點。

3?2 水質量方案

藥品生產和藥品開發用水的質量要求，取決于藥品特性、生產工藝和藥品的預定用途。為了幫助送水過程，USP專題篇目中幾乎對供各種制藥用途所采用的制藥用水的一般類型明確規定了最低要求。不過，制藥廠還有機會根據特殊藥品的特性和工藝工序決定與USP要求不同的制藥用水的質量要求。如果采用該方案，藥品生產廠要負責保證：生產藥品所使用的水是適用的，能可靠生產安全藥品。

雖然制藥用水的質量要求是產品特有的，但要可靠地生產每種情況專用的專用水是不現實的。若干生產工序一般生產和分配僅僅幾種或者也許只有一種水質。因此，要求類似水質的產品和工序一般是組合的。最普通的工段在USP中有明確規定。

制藥廠同意，在許多（雖不是大多數）情況下，USP中規定的要求對生產安全產品是充分的。制藥用水更嚴格的質量要求，對有些產品和工藝可能是適用的，而其他技術要求可能不如這樣嚴格。更嚴格的要求，一般可能適用于涉及重要的濃縮步驟或含水高的產品的一些加工工序，這可在大容量劑型中使用。在有些情況下，涉及去除雜質的可靠滅菌和純化步驟的工藝所要求的水質可能沒有USP中規定的那樣嚴格。其他工藝特性也會影響水質要求。

在僅用一種水質生產作業中，水系統的設計必須符合最大負荷產品或工藝的最嚴格要求。若不止一種水質，則產品和工藝用水常常由最適用的系統來分類供給。生產的制藥用水的種類數通常是耗水容積和質量變化的函數。大耗水用戶可能發現生產和分配多種等級的水是經濟的，而小用戶常常只生產一種水質。

藥品生產使用的主要三種水為：

? 飲用水：符合EPA國家基本飲用水規程。圖3－1中，在適合的非制藥用水一類中包括飲用水

? 制藥用水：符合USP專題篇目（即“USP純化水”和“USP注射用水”）中規定的特種水的要求

? “適用的”非制藥工藝水：符合飲用水要求，但需經另外處理，以符合工藝要求。這種水可包括也可不包含微生物控制添加質，但并不一定要符合USP水的制藥用水要求。在本指南中，我們采用由最后/主要工序來命名生產中使用的非制藥工藝水（反滲透－RO水、去離子－DI水等等）

非制藥用水的生產或驗證，其重要性或成本不一定比制藥用水低或少。這能使生產廠確定產品特定質量和/或特定產品和工藝所適用的試驗標準。

一般說，高純化水，其成本較之低純化水昂貴。不過，各種制水作業的特性是不同的，例如，具有WFI過剩能的車間甚至在不必要時可選擇使用WFI而不是其他等級的水。在該例情況下，規定水質的文件應確定該產品所要求的水質，以及為何使用WFI代替。

圖3－1圖示由生產廠能繪制的示意圖結構，圖示出制藥生產過程中用水的要求。該示意圖應與文件一起支持質保部門審查和批準后所選擇的方案。所選方案應以產品和工藝過程特殊要求為基礎?？傊?，任何工藝過程供水，為了安全和可靠地生產產品，都必須符合或超過生產廠規定的要求。

圖3－1為生產廠提供了對特定產品、工藝和區位的經必要理由證明的制藥用水要求總覽。由于要闡述的情況各不相同，所以要提供一種通過判定樹幾乎是不可能的。

注：藥品用途中的承諾重于本判定樹的建議。

注：

1） 采用試驗步驟定義，有些分析方法需要USP制藥用水。而水的質量應符合分析方法的要求。

2） 同時執行GMP和非GMP工序的試驗室應遵循GMP路線。

3） 非制藥用水的純化遠高于制藥用水。內毒素和微生物質量要符合產品的工藝過程和質量標準。非制藥用水至少必須符合EPA（或類似的EU或日本標準）微生物學質量的飲用水要求。

4） 最終沖洗水的質量由產品型號和隨后的工序的確定。對產品接觸面的地方要消毒，可用適用的非制藥用水最后沖洗。這種方法對后面的消毒步驟可能必須采用更嚴格的鑒定標準。

5） 產品在下游處純化

6） 對非無菌非腸道APIS等級藥品最后純化工序用水應采用更嚴格的內毒素要求（例如：WFI質量）。

圖1－1給大部分產品接觸水應用提供“基本”要求。藥品生產和產品開發的水質標準由產品特性、生產工藝過程和產品的預定用途確定。專用產品和工藝過程特性可以確定比給出的或多或少嚴格的標準都合適。上圖給工程師選擇制藥用水質量方面的一些通用指南。關于制藥用水選用本臨界值時，應努力謀求專家的QA忠告，目的是獲取更詳細意見。

一旦按用途確定制藥用水要求，下表給制藥工業各種制藥用水列出一般設計方案。零部件的順序和實際安裝的設備在整個制藥工業中變化很大。評價方案使用的主要標準有：

制藥用水標準的適用技術規范（即：該規范必須適于制藥工藝過程和產品。）

生產符合成分和質量的制藥用水

監測保證符合技術規范的主要性能指示器

制藥用水類型       加工單元作業

標準工藝過程用水類型       說明       初級濾清       軟化       流行性碳濾清       離子交換（陽離子/陰離子－第一階段）       RO（第一次通過）      RO（第二次通過）      離子交換（混合床－第二階段）       蒸餾釜    EDI 超過濾

二次通過RO水    產品分級RO系統 ×    ×    ×    ×    ×                               

DI水      普通再生或非現場再生離子交換/混合床系統   ×    ×    ×    ×                                      

RO/DI水 由混合床DI系統跟蹤的一次和二次通過RO的變量      ×    ×    ×    ×    ×                               

RO/EDI水     一次通過RO和電離系統    ×    ×    ×    ×    ×                               

DI/UF水 再生混合床/超過濾系統      ×    ×    ×    ×    ×                               

RO/DI/UF水  一次通過RO/非再生（或非現場再生）混合床/超過濾系統   ×    ×    ×    ×          

UP水     經常采用某種預處理的超過濾    ×    ×    ×    ×                                      

蒸餾水    經常采用某種預處理的各種蒸餾釜配置    各種預處理配置主要延長        蒸餾釜的壽命    ×                 

成本含意

確定制藥/醫療器械水生產的成本是錯綜復雜的。成本完全是預算的，但根據生產規模、系統設計、實際用途等等變化很大。將供水費用加到預處理（例如，介質過濾、碳過濾、軟化和添加化學制劑）和最后處理（例如：主要是去除和拋掉離子）費用中，即可獲取生產制藥用水的總營業成本。

對驗證、正在進行的QA/QC以及廢物處理和污水處理等等其他重要費用應預先預算。此外，調整產業必須考慮不合格和水系統故障風險（費用）。關于城市供水，甚至美國之外的國家變化更大，其標準為1～3元/1000加侖。然后用供水（表面或地面）質量、生產技術和有關資本費用以及產品水技術規范確定制藥用水系統的總凈現值（NPV）。選用的制藥用水系統設計方案的類型一般根據供水總溶解固體和硬度級、有機和膠質成分以及預計的供水系統公共費（酸、腐蝕劑、鹽、電和源頭水）。對維修要求和可供資源亦應予以考慮。

盡管生產制藥（USP純化）或非制藥工藝水的處理系統經營成本變化很大，但各種類型的工藝水的凈現值（NPV）是十分相同的。唯一的例外是通過使用非再生混合床瓶式系統，一般是再生非現場生產的DI工藝水。不過，膜基系統確定或多或少取得制藥用水生產的最低凈現值。NPV分析通常根據水系統的投資費和系統的5年運行費。選擇的周期必須長，足以使運行費成為一個重要因素，但是，對合理分析運行費回收和增加資本支出，時間要盡量短。

除了水的質量和生產的方法外，在其他地方會找到費用節約的機會。諸如細篩沖洗、濕潤、鍋爐供水等等其他用水，常?？捎妙A處理或處理系統的廢水。本指南各章也按照設計標準、獨立單元操作方法和系統闡述費用節約問題。

3?3 系統計劃

高純化水和蒸汽使用非常廣泛，并且常常是制藥設施最昂貴的原料或公用設備。管徑不合適或者選擇蒸汽或水系統都能限制或者甚至管徑不足時停止生產；或者綜合考慮重復質量，并增加若超管徑時的投資費。不過，系統管徑不是設計工作的起點。若確定水質要求和用途恰當，則能節省建造和運行費。

圖3－2圖示在規劃制藥用水系統時，設計師所面臨的系統界限、限制和約束。初始系統規劃揭示確立設計標準基礎的基本界限。系統的基本界限有水質、使用點標準和系統標準。

每個界限的限度必須在初始規劃時確定。包圍每個界限的箭頭代表建立更特別運轉策略和范圍的限制。給上述限制提供資料時，設計師應指示驗收范圍，而不是特殊值或位置。這在最后規劃和詳細設計決定中更允許有伸縮性。

某些限制的現實有時將迫使采用特殊策略。只要設計決定得出系統界限限制內的答案，那么，完全可接受該決定。其例子是使用點標準需用微生物控制非制藥用水的設施。不過，在毗連區域有時會有超管徑的WFI系統，所以設計師決定給使用點提供WFI。在該實例情況下，確定水質的文件應辨別產品所需的質量，并且為何代之使用WFI。

本章主要強調概述規劃制藥用水系統的系統途徑。圖3－2概述選擇水質開始的規劃方法，其前提是已知自己系統的約束和限制。然后在初始系統規劃履行后制訂使用點標準。上述順序步驟常常因為設計過程資料重復而重復，并且識別系統總界限的進一步標準。

圖3－2 制藥用水系統規劃

3?3?1 制訂水質量

評價水系統第一步是專用產品和處理作業所需水系統的選擇。選擇主要按照劑量和劑型以及給使用水的產品確定的微生物/化學純度標準。另外，選擇還必須考慮對質量控制、安裝/運行費、維修/實際影響等等因素。

關于開發判定樹制訂可能的水質量，請參見第3?2節。每一使用點都要標志水質記錄，指示每個決定的基礎。支持文件的簡明注解將用于規劃過程后面階段。系統設計約束可提供挑戰水質量或其他標準的動力，尤其是說明變化不影響產品質量或生產控制時。

3?3?2 賦予使用點特性

一旦確定水質量初始選擇，應對每一使用點賦予操作標準特性。應開發矩陣概述系統設計所需的基本標準。每個使用點應當注解進水裝置操作壓力、流量和溫度范圍的正確值，或供水系統的處理點。確定范圍而不是固定值，對最后設計允許采用更彈性的方法，這會增加系統最佳化的機會。

本資料能采用許多方法編制，但規劃周期的展開表能簡化規劃過程，并給今后詳細的設計工作提供清楚的決定路徑。表3－1為賦予使用點流量和系統要求使用的展開表。主要用流量測定管路尺寸，而日常使用導致存儲和生產決定。差異因素是平衡預期用途的一種方法，假設所有負荷不是每天或同時發生。本表表示可能同天但絕不是同時使用的CIP系統和制動墊圈。因此，僅較高的流量適于設計流量欄所示的循環管徑。而要求流量可用于支路管定徑。

表3－2 使用點標準

設備 名稱     流量      日期使用      說明

       要求      差異      設計      要求      差異      設計     

       （LPM）      因素      （LPM）      （LPD）       因素      （LPD）      

CIP洗滌循環       400  1     400  1200       1     1200       假設總共23分鐘4個操作步驟重復循環

制動 墊圈     200  0     0     460  1     460  假設1次清洗循環/日、100升/漂洗、3次漂洗/循環、1次溢流漂洗/循環。@80分鐘為2LPM。

一旦最后確定位置和質量，各種性能都可用要求分析直方圖圖示。對較大系統，這可借助計算機和模擬或展開表軟件完成，而對小系統，可手工完成。此時，基本工藝流程圖還提供水質量、位置和使用點性能的完好插視圖。

3?3?3 制訂系統標準

直方圖分析有助于確定系統的全部峰值要求、平均要求和峰值要求時間周期與流量關系。圖3－4表示用圖3－3 24小時要求輪廓的假設的儲水箱輪廓。

最低水位或是最佳水位接通蒸餾釜都無“經驗法則”。不過，曲線圖給制訂的各種方案提供方法模擬故障的恢復時間、今后擴大或縮小的生產能力，并分析設計正確尺寸的水生產、貯水和配水系統的其他因素。

系統規劃和分析還揭示影響設計和常常導致設計師重新評價前面所述的基本界限的其他約束。約束可包括諸如下列內容：

系統無論什么時候都必須可用嗎？

停機時約束是什么？

車間/人員能正確掌握化學制品嗎？允許就位嗎？

是批量或連續生產嗎？

是專用產品或是多產品類嗎？

處理的產品之間怎樣競選？

消毒要多少時間？必須提供余量時間，以便滅菌有充分的時間？

3?3?4 重新檢查水的質量

若溫度范圍和要求賦予特性的各使用點，則要重新檢查水的質量。使用點標準徹底審查一般揭示很多允許的供水條件。因為操作多個水系統提供成品期望的正確水條件一般是不實際的，所以必須采取折衷辦法。折衷法可以包括提供的水質量，比簡化水處理或輸水系統或控制限制最大要求使用點水耗條款所要求的水質量高。不管何仲折衷法，水必須在界限限制條件下輸送。

3?4 系統設計

一旦確定支持區域、備用要求、今后增大或擴大生產能力，即能著手系統的詳細設計。工藝要求決定配水系統的各使用點（POU）。用戶位置決定如何配置系統（例如：中間儲存、多環路/多支路等等）。一個或若干個使用點都可要求不同的質量或其他性能。在這種情況下，應考慮水系統標準的其他方法，例如采用環境或冷配水/加熱系統。因為可能無法對冷系統進行正常的加熱消毒，所以還必須考慮車間班次的工作時間。

此時，應將初始計劃階段辨別的界限、限制和約束并入設計方案。進一步考慮事項可包括系統需要支持的實際區域、一個生產區域、一幢樓或現場的多幢樓。這可決定系統的規模，并可決定系統是否由多水箱或多環路貯水和配水系統組成。例如：中間系統的最初資本比較高，但運行和維修費就比較低，因此，每單元總成本可能比較低。資本高主要是因為生產、貯水和配水設備或系統比較大。換句話說，每個較小系統的多生產分系統初始費較低，但就投資和相同總生產能力的運行和維修費較高。

所有分系統都有固定的容量，并且終將發生故障。因此，如果一個設備發生故障，應按示意圖處理停機時間。此時，應考慮使用諸如蒸餾釜或去電離設備等主要零部件的備用生產設備。可以用超前滯后式操作法使用備用設備和/或滿足最高要求的特殊持續時間。

下面的章節探討制藥級用水生產所需的各種單元操作可采用方法的更詳細說明。因為要詳細開發系統，所以將給面臨有關質量、費用、性能、維修和可靠性等等的決定提供合理的解釋。純水設備，濟南水處理設備，濟南去離子水設備。 濟南純水設備，醫用GMP純化水設備。