【濟南純水設(shè)備 http://www.spocapp.com】本章闡述生產(chǎn)USP批準的藥用WFI的最后處理方法。WFI是由USP專門規(guī)定的最純等級的散裝水，并指望用于生產(chǎn)非腸道、滴眼液和口服液，和用于非腸道級活性藥配料（API’S）。

建議的系統(tǒng)包括蒸餾或最后加工工序的RO，但是，還可包括超濾（UF）、去離子（DI）T/或離子交換（IX）裝置，以保證RO或蒸餾裝置操作。

本章闡述技術(shù)、操作、維修和驗證工藝方法的有關(guān)費用問題。另外，本章還包括USP記錄資料、調(diào)節(jié)問題和敘述裝置操作的子章節(jié)：

? 單效（SE）蒸餾

? 多效（ME）蒸餾

? 汽壓（VC）蒸餾

? 反滲透（RO）

進水預(yù)處理與建造材料、表面光潔度、儀表和控制器等經(jīng)濟因素一并闡述。本章附USP/WFI最后處理方案和有關(guān)屬性對照表。

6?2 US（美國）藥典問題

美國藥典（USP）允許WFI“采用蒸餾法或RO法純化”。本說明不意味著受管理的工藝步驟是唯一工藝步驟，但是，USP咨詢一章確實是指最后一道工藝步驟。

? 根據(jù)現(xiàn)行的歐洲規(guī)程，只可采用蒸餾法生產(chǎn)WFI

? 按照日本規(guī)程，允許采用蒸餾法、RO法或UF法生產(chǎn)WFI

目前，只有少許幾種規(guī)程規(guī)定設(shè)計和建造制藥用水的純化裝置。尚無現(xiàn)有規(guī)程規(guī)定建造材料、型號、儀器等級、表面光潔度或工作溫度。關(guān)于上述問題和其他問題通常遵循的多數(shù)實踐規(guī)程根據(jù)許多因素已被采用。

在美國政府出版物中，包括聯(lián)邦規(guī)程標準（CFR）和高純化水裝置檢查FDA指南，都有有關(guān)設(shè)計和建造WFI處理設(shè)備的一些規(guī)定。明顯規(guī)定有如下兩條：

 “除了同心雙管型或雙管薄型外，熱交換器必須使用壓差和監(jiān)測壓差的儀器”。

“所有蒸餾釜和需要控制微生物的存液槽，都必須設(shè)置裝有不釋放纖維的能防止微生物污染的滅菌濾清器通氣孔?！?/span>

6?3 蒸餾

制藥蒸餾釜采用相變和霧沫分離化學(xué)和微生物純化水。水用本方法先霧化，然后產(chǎn)生蒸汽。蒸汽在留下溶解固體、非揮發(fā)物和高分子量雜質(zhì)從水中分離。不過，低分子量雜質(zhì)與水霧/液滴一并夾帶，而水霧/液滴是在蒸汽中產(chǎn)生的。分離器清除細霧和產(chǎn)生的雜質(zhì)，包括內(nèi)毒素。純化蒸汽凝結(jié)成WFI。然后用蒸餾裝置將內(nèi)毒素濃度最低降為3log10（99.99%）。內(nèi)毒素負載特別限制應(yīng)與制藥廠一起審查。

可提供各種不同的設(shè)計，包括單效（SE）、多效（ME）和汽壓蒸餾釜。預(yù)計從SE蒸餾釜蒸餾的水質(zhì)量用上述兩裝置僅一次蒸餾的水，就能等于ME設(shè)計。EM和SE蒸餾用戶的利益是與公共設(shè)施有關(guān)的較低的運營成本。

在ME系統(tǒng)中，每個效應(yīng)生產(chǎn)的純化蒸汽都可用來加熱水，從而在隨后效應(yīng)中生成更多的蒸汽。由于本分離級為汽化/冷凝過程，僅第一效應(yīng)需用外部能源的熱，然后用外部冷卻介質(zhì)將最后效應(yīng)僅產(chǎn)生的純化蒸汽冷凝。

VC蒸餾釜能用不同的技術(shù)生產(chǎn)出相同的優(yōu)質(zhì)水。采用機械壓氣機傳給生成蒸汽的能量導(dǎo)致壓縮蒸汽增大壓力和溫度。壓力和溫度較高的蒸汽此時排出返回蒸發(fā)/冷凝器，以生成連續(xù)循環(huán)更多的蒸汽。

與設(shè)備有利害關(guān)系的方面是雜質(zhì)運送、蒸發(fā)器液阻、水不流動和泵以及壓縮機密封設(shè)計。說明利害關(guān)系的方法可用消霧器、高水位指示器、使用消毒泵和壓縮機、排水設(shè)備、排污控制裝置和導(dǎo)電率傳感器，將不合格水排出。

6?4 蒸餾用途和容量

美國目前使用的大部分USP WFI是采用蒸餾法生產(chǎn)的。WFI生產(chǎn)都使用ME和VC蒸餾釜。SE蒸餾釜用在只需小量WFI的地方。不過，在需要大量WFI的地方，運行經(jīng)濟規(guī)定使用ME或VC。

表6－1 表列了每種方法生產(chǎn)WFI的標準容量和溫度。

單效    多效    汽壓

容量范圍（GPH）     1～100  25～3000    100～6000

WFI溫度范圍/選擇℃ 80～100 37～100 環(huán)境溫度

6?5 工藝和系統(tǒng)說明

6?5?1 單效蒸餾（SE）

SE系統(tǒng)裝有單蒸發(fā)熱交換器、分離機構(gòu)和冷凝器。

雖然電動裝置限于很小的生產(chǎn)速率（<30加侖/時），但仍可用電動或汽動型SE系統(tǒng)。

汽動裝置一般需用30～60psig車間蒸汽。汽動和電動型系統(tǒng)都需用冷卻液。水作冷卻液時，按照供給溫度4～16℃給和溫升67℃，其生產(chǎn)WFI速率約為8～10加侖。

SE系統(tǒng)一般以大氣壓和100℃運行，并裝有無ASME代碼容器。

WFI在大氣壓和80～100℃條件下輸送；因此，除非WFI水箱高度低于蒸餾釜，否則，需用蒸餾輸送泵。

6?5?2 多效蒸餾（ME）

ME系統(tǒng)裝有兩只或多只蒸發(fā)熱交換器、分離機構(gòu)和分級蒸發(fā)/冷凝過程的冷凝器。標準系統(tǒng)有3－8個效應(yīng)。每個效應(yīng)包括一只蒸發(fā)器和一只分離器（見本指南附錄）。

ME系統(tǒng)一般需用車間80～120psig蒸汽，以及溫升60℃～70℃的供給溫度為4℃～16℃的冷卻液。所需蒸汽和冷卻液主要按WFI生產(chǎn)速率和效應(yīng)數(shù)而變化。因為生產(chǎn)規(guī)定WFI量的效應(yīng)數(shù)增加，所以，投資費隨著蒸汽和冷卻液消耗減少而增加。ME系統(tǒng)在壓力下工作，并且一般輸送80℃～100℃的WFI。

冷卻用水一般與供給的水相同，并且為了防銹無需作專門預(yù)處理。不過，必須采取防腐措施，諸如清除氯和氯胺。

有些裝置輸送大氣壓下的水，并且除非WFI貯水箱高度低于蒸餾釜，否則，需用輸送泵。若其他裝置可在5～10psig冷凝器壓力下工作，則確實具有較高壓力輸送的蒸餾輸送泵特性。

6?5?3 汽壓蒸餾（VC）

VC是臥式或立式結(jié)構(gòu)布置的管組內(nèi)部或外部蒸發(fā)水的一種蒸餾方法。臥式裝置一般為設(shè)有再循環(huán)泵和噴咀的強迫循環(huán)式裝置，而立式裝置為自然循環(huán)式裝置。

系統(tǒng)的主要組件有蒸發(fā)器、壓氣機、熱交換器、除氣器、泵、電動機、閥、儀表和控制器。

VC法操作原理與機械制冷循環(huán)相同。

在VC蒸餾釜中，供水在管組的一側(cè)蒸發(fā)。生成的蒸汽依次通過分離空間、分離器進入壓氣機。

壓氣機產(chǎn)生的能量導(dǎo)致壓縮蒸汽增大壓力和溫度。此時，較高的能量蒸汽排出后流入蒸發(fā)器/冷凝器。蒸汽在這里冷凝，并放出潛熱后經(jīng)管壁輸入水中。水蒸發(fā)越多，生成的蒸汽越多，并且該過程重復(fù)進行。輸出的蒸餾液和排出的水流預(yù)熱進入的供水，這可節(jié)約能源。因為潛熱再循環(huán)，所以無需像SE或ME系統(tǒng)那樣單獨使用冷凝器。

6?5?4 一般蒸餾預(yù)處理要求

如果供水不作適當預(yù)處理，那么，所有蒸餾裝置都易遭銹蝕和腐蝕。VC和有些SE蒸餾釜超大氣壓時稍微作業(yè)，并且一般需要采用水軟化的方法去除鈣和鎂。ME蒸餾釜在大得多的壓力和溫度下作業(yè)，并且需用較高質(zhì)量的供水，以防銹蝕和腐蝕。多效蒸餾釜一般把離子交換床當作供水預(yù)處理使用VC或多效蒸餾釜也把RO當用供水預(yù)處理使用。所有蒸餾裝置都會生銹垢，因些，必須作日常目視檢查和適當時關(guān)機清洗蒸餾釜。上述兩種蒸餾釜都易遭氯腐蝕。若要避免損壞，必須去除氯?；钚蕴紴V器和硫酸氫鹽鈉注射是去除氯的有效的、普通的方法。

從微生物學(xué)觀點看，應(yīng)把細菌和內(nèi)毒素控制到蒸餾釜不超荷的水平。

6?5?5 特殊預(yù)處理要求

6?5?5?1 單效蒸餾釜（SE）預(yù)處理

關(guān)于蒸餾釜預(yù)處理的一般資料，請參閱“ME蒸餾釜預(yù)處理”一段。

6?5?5?2 多效蒸餾釜（ME）預(yù)處理

ME的基本預(yù)處理必須提供TDS量很低的供水，最好提供低于10mg/L和低于1mg/L二氧化硅水。有些生產(chǎn)廠提供ME蒸餾釜用軟水作業(yè)。其化裝置允許用較高等級的、高達5mg/L的二氧化硅水。預(yù)處理還必須去除氯和氨（如有的話）那樣的有害揮發(fā)物。

預(yù)處理更詳細資料，請見第四和第五章。

6?5?5?3 汽壓蒸餾釜（VC）預(yù)處理

蒸餾預(yù)處理要求一般資料請見第6?5?4節(jié)。VC蒸餾釜基本預(yù)處理是水軟化、去除氯和其他有害揮發(fā)物，諸如氨（若有的話）。

6?5?5?4 經(jīng)濟性分析

a） 單效蒸餾釜的經(jīng)濟性分析：

市場上供給的SE系統(tǒng)設(shè)計簡單、結(jié)構(gòu)類似，并且提供少數(shù)幾種主要的、與ME和VC系統(tǒng)進行的比較的選擇方案。結(jié)果，通過比較，可使用少數(shù)幾種影響成本的因素。SE系統(tǒng)運行成本主要與車間蒸汽和冷卻液有關(guān)。公共設(shè)施費消耗率在SE生產(chǎn)廠中是一致不變的。

b） 多效蒸餾釜的經(jīng)濟性分析：

雖然市場上供給的ME系統(tǒng)結(jié)構(gòu)類似，并供給相同的基本組件，但節(jié)約成本的機會存在于選用建造材料、表面光潔度和儀器儀表的方面。ME系統(tǒng)運行成本主要與車間蒸汽和冷卻液有關(guān)。公共設(shè)施費消耗率在ME生產(chǎn)廠間是不同的。

c） 汽壓蒸餾釜的經(jīng)濟性分析：

降低投資費有很重要的機會。這主要與選擇建造材料、表面光潔度和建造VC蒸餾釜中使用的儀器有關(guān)。VC系統(tǒng)的運行成本主要與用電有關(guān)。

6?5?6 建議的建造材料

表6－2表列的建造材料是根據(jù)主要生產(chǎn)廠供給的設(shè)計。不過，也可按照技術(shù)用途使用其他材料。

單效    多效    汽壓

蒸發(fā)器殼體 SS/鍍錫銅   316LSS  304/LSS

管板材 SS/鍍錫銅   316LSS  304/LSS

管 SS  316/LSS；鈦     304SS

分離器 SS/鍍錫銅   316LSS  316SS

熱交換器    SS或使用時用鍍錫銅 316/LSS 316/LSS

除氣器 不用    不用    314LSS

導(dǎo)管    SS/鍍錫銅   316/LSS；消毒夾☆   316/LSS；消毒夾☆

泵 使用時為SS  316/316LSS；消毒夾☆    316/316LSS；消毒夾☆

壓氣機 不用    不用    316SS/鉻溴鐵合金

閥 SS  316SS   316SS

滑行架/框架     碳鋼    碳鋼    碳鋼

選件    其他管子材料可任選 全部用316/316L SS  

有些生產(chǎn)廠在蒸餾導(dǎo)管上只可用消毒夾。

6?5?6?1 表面光潔度

為了改善耐腐蝕性能、不銹鋼蒸餾系統(tǒng)采用機械拋光（MP）、電（解）拋光（EP）和鈍化方法。這三種方法按照金屬化學(xué)差異對其他諸如鍍錫銅、鈦和鉻鎳鐵合金是不需要的、不用的。

MP和EP/鈍化方法分別影響不銹鋼表面和金相組織和化學(xué)成分。由于工作溫度比較高，所以控制微生物生長時不必考慮上述方法。最后拋光機械焊縫主張使用MP，而不銹鋼表面加工時，建議用EP/純化法，使耐腐蝕氧化鉻阻擋層形成最佳化。

必須考慮逐步機械拋光對蒸餾釜和其他設(shè)備投資費的影響，并且經(jīng)常占到ME或VC蒸餾釜成本25%～30%。MP法除了打平機械焊縫或不對準等等使用外，可從適用技術(shù)規(guī)范中去除，而不必擔(dān)心損害水的質(zhì)量。

6?5?6?2 儀表和控制器

關(guān)于WFI的用途，儀表的水平應(yīng)足以監(jiān)測認為是關(guān)鍵的參數(shù)，因為被測的參數(shù)涉及確保液壓/熱動功能是否正確和是否生產(chǎn)適用質(zhì)量的WFI。測量關(guān)鍵操作參數(shù)的儀表應(yīng)用國家標準技術(shù)協(xié)會（NLST）跟蹤儀校準。

6?5?6?3 優(yōu)點和缺點

表6－3 方法和蒸汽對比

名稱    單效    多效    汽壓

蒸發(fā)器 有 有 有

冷凝器 有 有 無

進/排熱交換器   無/任選     有 有

壓氣機 無 無 有

ASME標準    一般無 有 無

蒸餾泵 一般無 任選    有

排放泵 無 無 有

進給增壓泵 無 有 無

補充熱 蒸汽或電    蒸汽    環(huán)境WFI：蒸汽或電

熱WFI：蒸汽

蒸汽壓力    低 高 低

冷卻水 有 有 無

車間蒸汽壓（psig） 30～60  100～120    30～40

進水壓力（psig）    30～50  75～90  30～50

冷凝器冷卻水壓力（psig）    30～50  30～50  不需要

可用于生成清潔的蒸汽    有（一般不實際應(yīng)用）    有 無

6?6 反滲透（RO）

RO用半滲透膜和較高壓差迫使水流過膜，以實現(xiàn)USP WFI使用時減少化學(xué)、微生物和內(nèi)毒素。把進水轉(zhuǎn)成滲透和排出兩支水。滲透水滲入膜，并產(chǎn)生寒冷，這樣，就沒有溫度保護其他蒸餾法提供的微生物生長。排出支水，其排出量小于滲透水，并且包含進水的全部污物。

6?6?1 用途

RO系統(tǒng)用作蒸餾法的USP WFI預(yù)處理，或用作USP純化水系統(tǒng)的最后處理。RO也是生產(chǎn)WFI的一種合格方法，并且可供蒸餾提供一種低成本和低運行成本方法。

現(xiàn)在可用預(yù)處理和最后處理80℃熱水消毒的膜，這樣就無須化學(xué)消毒，并簡化驗證過程。不過，膜仍舊需要定期作化學(xué)清洗。

目前，正在開發(fā)80℃條件下連續(xù)作業(yè)的膜。因為系統(tǒng)在80℃條件作業(yè)幾乎可消滅生物問題，所以，開發(fā)的產(chǎn)品當作生產(chǎn)USP WFI的措施，這對使用RO可產(chǎn)生重大影響。如果膜或密封失靈，則將導(dǎo)致滲透污物。上述問題可采用下列措施控制：

供水預(yù)處理

正確選用膜的材質(zhì)

采用最新技術(shù)設(shè)計膜

完全挑戰(zhàn)

定期消毒

監(jiān)測微生物含量、導(dǎo)電率、總有機碳和不同壓力。

6?6?2 說明

水純化生產(chǎn)的半滲透RO膜，其特性為螺旋纏繞、空心纖維結(jié)構(gòu)。RO膜對有些物質(zhì)，例如：水和溶解氣體是可滲透的，而對其他物質(zhì)，諸如鹽、高分子量有機物、酸、堿、膠粒、細菌的內(nèi)毒素等等是不滲透的。膜可用四種基本材料，即：乙酸纖維、聚酰胺、復(fù)合薄膜和聚砜。（聚酰胺膜性質(zhì)與復(fù)合薄膜膜完全相同）三種膜各有其優(yōu)點和缺點（詳見第五章）。

若使用WFI，必須去除細菌和內(nèi)毒素，這可在環(huán)境溫度下進行。這與其他升溫法（蒸餾）對比，可大大降低公共設(shè)施費。在環(huán)境溫度下作業(yè)，配水導(dǎo)管無需絕熱，且無需用不銹鋼制作。

關(guān)于WFI使用，采用多路產(chǎn)品分級或其他組合設(shè)計，有機會增強控制單路裝置。單路設(shè)計結(jié)構(gòu)在改善水的質(zhì)量和質(zhì)量保證時，還改善了可靠性和效率。

6?6?3 預(yù)處理要求

作為最后一道處理工序，為了改善操作性和質(zhì)量屬性，RO可以采用離子交換、去離子、RO和/超濾法進行預(yù)處理。

預(yù)處理要求一般包括粗粒過濾、防水銹和氯去除。二氧化碳和氨氣不用RO方法去除，可采用去氣、添加堿、離子交換或電去電子法去除，然后再實施最后一道RO工序（詳情見第五章）。

由于非腸道和其他關(guān)鍵應(yīng)用需要嚴格控制微生物和內(nèi)毒素，所以在RO前的預(yù)處理應(yīng)包括控制和監(jiān)測微生物的另外條款。

在整個預(yù)處理過程中，應(yīng)保持氯氣或氯胺消毒。設(shè)計或包含再循環(huán)系統(tǒng)，應(yīng)包括序列式微生物控制裝置，諸如UV滅菌器，這應(yīng)避免調(diào)壓箱或死支管流出的滯流水。

為了保持和完成預(yù)處理系統(tǒng)微生物控制（詳見第四章），應(yīng)作出計劃，在正常、正確消毒和清洗所有裝置后，必須去除消毒劑（氯或氯胺等）。

6?6?4 經(jīng)濟性分析

可抓住機會降低投資費用，這主要指選用建造材料，表面光潔度和建造RO裝置使用的儀器，而不損害水的質(zhì)量。RO系統(tǒng)的運行費用主要與膜更換、蒸濃水排放、電、清洗和消毒化學(xué)劑、濾清器更換和預(yù)處理費有關(guān)。

6?6?5 建造材料

RO系統(tǒng)的建造材料選擇著眼于：

按照高工作壓力考慮結(jié)構(gòu)的完整性

按照膜前、后部分壓力低考慮結(jié)構(gòu)的完整性

化學(xué)制劑與接觸液和其成分的可溶性

需要控制微生物生長

若RO系統(tǒng)的工作溫度低，則允許使用非金屬建造材料。根據(jù)專業(yè)生產(chǎn)廠和RO在處理鏈中的位置，RO系統(tǒng)的消毒導(dǎo)管和閥一般是任選件。

關(guān)于最后純化工序，系統(tǒng)供水和濃廢水導(dǎo)管使用精軋304不銹鋼，同時保持316L不銹鋼或PVDF和僅保持成品水導(dǎo)管的消毒裝置，其成本非常有效。

6?6?6 表面光潔度

非金屬系統(tǒng)不采用MP和EP方法。

6?6?7 儀表和控制裝置

RO控制系統(tǒng)通常使用地產(chǎn)控制裝置和測量儀表，一般不需要可編程序邏輯控制器（PLC）當作標準件。儀表型號和等級在生產(chǎn)廠中間是相同的。儀表等級應(yīng)足以監(jiān)測認為是臨界參數(shù)，因為涉及保證正確的液壓功能性和穩(wěn)定生產(chǎn)優(yōu)質(zhì)WFI。臨界操作參數(shù)儀表應(yīng)使用NIST跟蹤儀（詳情見第九章）進行校準。

RO系統(tǒng)標準監(jiān)測的操作參數(shù)是供水PH、供水導(dǎo)電率和成品水質(zhì)量（TOC和導(dǎo)電率）。這三個參數(shù)應(yīng)用校準的NIST跟蹤儀進行測量。記錄數(shù)據(jù)可用模擬儀表和紙/非紙記錄裝置手工或電子完成。

6?6?8 優(yōu)點和缺點

在大多數(shù)情況下，多路裝置能按照USP WFI最低要求生產(chǎn)優(yōu)質(zhì)水。在不能確保供水質(zhì)量的情況下，可能需要采用幾種去電離法作預(yù)處理（例如：另外的RO、UF離子交換或電去電離）。這允許純化最后點保留RO和系統(tǒng)生成USP WFI規(guī)范的符合要求的質(zhì)量可靠的水。

生產(chǎn)WFI最后處理工序使用的RO裝置設(shè)計和操作有關(guān)的優(yōu)點如下：

1） 為生產(chǎn)USP WFI而設(shè)計的RO裝置，視成本和預(yù)處理的復(fù)雜性，可實現(xiàn)大大降低投資費用（與蒸餾法對比），而保持USP WFI質(zhì)量合格。

2） RO裝置（泵用電）的公共設(shè)施要求大大低于蒸餾裝置，從而導(dǎo)致運行成本低，這是系統(tǒng)延長壽命非常重要的一個因素。

生產(chǎn)WFI最后處理工序使用的RO裝置設(shè)計和操作有關(guān)的缺點如下：

1） 膜污垢和完整性

細菌生長

密封泄漏或旁通

密封因化學(xué)腐蝕等等而失靈或損壞

膜安裝時損壞

膜由于化學(xué)或高溫腐蝕而損壞

2） 膜材質(zhì)對細菌和消毒劑的敏感性

3） 固有消毒限制

可以要求定期化學(xué)或熱水消毒

可以要求定期化學(xué)清洗

4） 預(yù)處理成本可能高

RO裝置提供一種穩(wěn)定生產(chǎn)符合USP WFI技術(shù)要求環(huán)境水的方法。這不僅降低公共設(shè)施要求，而且可減少安裝費用，因為環(huán)境水存儲和分配可以不要求絕熱。

6?7 USP注射用水系統(tǒng)比較

表6-4 WFI系統(tǒng)比較

RO  蒸餾

系統(tǒng)操作（1、2）    2路RO  SE  ME  VC

投資費 M   M   H   H

化學(xué)劑消耗 L   無 無 無

能耗    M   H   H   H

水耗    M（3） H   M   M

委外服務(wù)費 L   L   L   L

工作維修    L   L   L   L

額定值：H=低 M=中 L=高

注：

1） 所有測量儀表在特殊范疇內(nèi)互相有關(guān)

2） 假設(shè)最佳設(shè)計和工作條件

3） 總水耗取決選用的預(yù)處理

4） 若供水TOC高（>3PPM），RO可不符合USP TOC含量。純水設(shè)備，濟南水處理設(shè)備，濟南去離子水設(shè)備。 濟南純水設(shè)備，醫(yī)用GMP純化水設(shè)備。